Монастырь был основан в 360 году нашей эры святым Макарием Египетским, который был духовным отцом более чем 4 000 монахов разных национальностей. С момента основания в IV веке он непрерывно населялся монахами, то есть несколько христианских святых и ранних отцов Церкви были монахами в монастыре Святого Макария.
Почти с самого начала монастырь вступил в эпоху восстановления, как духовного, так и архитектурного, с прибытием двенадцати монахов под духовным руководством отца Матта Эль Мескина. Эти монахи провели последние десять лет, живя вместе в полной изоляции от мира, в пустынных пещерах Вади Эль-Райан, примерно в 50 км (31 миле) к югу от Фаюма, пока им не было приказано покинуть Вади Эль-Райан и направиться в монастырь Святого Макария Великого для его восстановления.
При папе Шенуде III, после четырнадцати лет постоянной деятельности как по реконструкции, так и по духовному и архитектурному обновлению, монашеская община монастыря Святого Макария насчитывает около ста монахов.
Монастырь Сан Макарио поддерживает духовные, академические и братские отношения со многими монастырями за рубежом. В том числе с монастырем Шеветонь в Бельгии, Преображенским монастырем во Франции, монашеской общиной Бозе в Италии, Дейр-эль-Арф в Ливане и монастырем Воплощения в Англии.
Эта церковь не признает первенства Константинопольского патриарха и не находится в общении с европейскими православными церквями. Она берет свое начало от проповеди святого Марка, евангелиста, который принес христианство в Египет во времена императора Нерона. У нее есть свой Папа, своя священная книга - Библия и свои песни.
Церковь и трапезная или столовая монастыря имеют огромные круглые купола и другие квадратные купола из кирпича, с люком на вершине для освещения помещений.
Деревянная отделка дверей, стен и иконостаса имеет впечатляющие детали тонкой инкрустации ракушками или перламутром.
В монастыре Святого Макария Великого хранятся мощи многих святых, например, сорока девяти мучеников Цетиса. И мы можем сказать, что во время реставрации великой церкви святого Макария под северной стеной церкви был обнаружен склеп святого Иоанна Крестителя и склеп пророка Елисея, согласно месту, указанному в рукописях XI-XVI веков, найденных в библиотеке монастыря. Мощи были собраны в специальный ковчег и помещены перед святилищем Сан-Хуан Баутиста в церкви Сан-Макарио. Монастырь опубликовал подробный отчет об этой находке и оценку подлинности мощей.